密西西比河自南向北注入大西洋

自北向南流，注入墨西哥湾。

密西西比河从河源至明尼苏达州的圣保罗通航起点。河水清凉，静悄悄蜿蜒於有众多湖泊和沼泽的乡间低地。上游从圣保罗至密苏里州圣路易附近密苏里河河口。此段流经石灰岩峭壁之间，沿途经过明尼苏达、威斯康辛、伊利诺和爱荷华州吸收两岸河溪流水。正是这一河段取得了使操阿尔冈昆语的印第安人称之为“河流之父”的特性。自密苏里河汇入处至俄亥俄河口为中段，长322千米。密苏里河水流湍急，泥沙混浊，尤其在氾滥期，给清澈的密西西比河不但增加了流量，而且输入了大量泥沙。俄亥俄河在伊利诺州开罗汇入後，为密西西比河下游，该段河水丰满，河道宽广，两岸之间往往有2.4千米之距，成一棕色洪流，缓缓奔向墨西哥湾。

密西西比河的支流很多，比较重要的有54条，由于气候地貌等条件的异同，使东西两侧支流的水文特征截然不同。其中最主要的支流有俄亥俄河、密苏里河、阿肯色河、雷德河和田纳西河等。这些支流像一棵大树上的茂密的枝丫似的分布在整个流域之中。

自北向南注入墨西哥湾

密西西比河本身发源于明尼苏达州北部地区的艾塔斯卡湖附近，向南流入墨西哥湾，全长3950千米。

这条干流的上游是发育在古老的岩面上，那里又经过强烈的冰蚀，所以，土质很薄，河岸往往是坚岩外露，风景优美。星罗棋布的湖泊，在明尼苏达州就有上万个。这些大大小小的湖泊像天然水库一样对密西西比河的水源补给起了重要的调节作用。其中最有代表性的是密苏里河。